第89章 致命性漏洞
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陆仁开始翻阅这些参考文献。
第二篇，没有印象。
第三篇，同样陌生。
陆仁只是扫了一眼标题，便继续向下。
直到第七篇的时候，他的动作忽然停住了。
这篇综述，他读过，而且读过很多遍。
上一世医院准备创建胸痛中心和心衰中心时，他曾连续几个晚上查阅相关资料，这篇综述就是其中之一。
随着目光停留在作者名字上，那篇论文渐渐在脑海中清晰起来。
这篇论文的研究背景，作者提出的问题，以及最后的结论，甚至连讨论部分的观点，都慢慢浮现了出来。
陆仁没有继续沉浸其中，而是快速翻向下一篇。
第八篇，没有读过。
第九篇，有一点印象，但只记得大概结论。
第十篇，完全陌生。
……
三十七篇文献翻完，真正能够完整调阅出来的，不过四篇。
剩下的大多数，只能算是似曾相识。
可陆仁脸上的神情，却没有半点失望。
因为就在刚才翻阅文献的过程中，他忽然发现了一件很有意思的事情。
虽然这些文献来自不同国家、不同团队，研究设计也各不相同，但它们都围绕着同一个核心问题展开。
那就是，扩张型心肌病患者究竟应该用什么指标来评价治疗效果！
而眼前这篇论文，却几乎把全部分析都放在了左心室射血分数的变化上。
想到这里，陆仁的思路一下子被打开了。
他终于明白，刚才脑海里那条若隐若现的脉络是什么了。
……
陆仁轻轻放下论文，没有再继续翻阅参考文献。
因为他知道，继续翻下去已经意义不大了。
自己读过的文献终究有限，剩下那些陌生的标题，不会凭空变成自己的知识。
真正重要的是，刚才那几篇熟悉的文献，已经给了他足够的启发。
现在他要做的，是回到论文本身，去验证自己的判断。
他缓缓翻回第一页，目光落在论文最醒目的几个字上。
这篇论文，是比较两种治疗方案，对扩张型心肌病患者左心室射血分数改善情况的影响。
这个研究目的没有错，至少放在2015年，看起来十分正常。
左心室射血分数，也就是LVEF，几乎是所有心衰研究都会关注的重要指标。
对于大部分医生来说，EF提高了，往往意味着治疗有效。
EF下降了，就意味着病情恶化。
可不知道为什么，陆仁心里始终有一种说不上来的别扭。
这种感觉，是来自上一世几十年的临床工作的经验。
他见过太多患者。
有的人，EF明明只有20%多，却坚持工作了很多年，平时的活动也不受限制。
也有人，EF恢复到40%，动一下就喘气，没过多久还是因为恶性心律失常猝死。
LVEF重要吗？
当然重要！
但是，它真的能代表患者最终获益吗？
陆仁没有急着下结论，而是在草稿纸上缓缓写下几个字。
【主要研究终点：是否合理？】
就在这时，脑海里忽然闪过一个熟悉的画面。
那是上一世参加省心血管年会时，一位老教授正在讲台上讲课。
那场会议已经过去很多年了，具体是哪一年，陆仁已经记不清了。
可那位老教授的一句话，他却始终记得。
“一个好的替代终点，可以帮助我们更快完成研究。但替代终点，永远不能代替真正的临床终点。”
当时的陆仁觉得有些抽象，现在回过头来看，却忽然明白了其中的含义。
他低下头，再次审视这篇论文。
作者几乎把全部分析，都放在了LVEF的变化上。
可是，住院率呢？
死亡率呢？
患者运动耐量有没有改善？
生活质量有没有提高？
这些更加贴近临床的问题，在正文里竟然只是寥寥几句，甚至没有作为主要观察终点。
陆仁轻轻皱起眉头。
如果只是普通的观察性研究，这样写倒也勉强说得过去。
可作者最后却试图据此证明某种治疗方案具有明显优势，那这个论证，显然就显得有些单薄了！
陆仁想了想，在论文旁边写下第二条批注。
【主要终点与临床获益关联不足，结论外推需谨慎。】
写完以后，陆仁没有停止，而是继续往下翻。
这一次，他没有再关注结果，而是直接看向病例纳入流程图。
一共一百九十八例患者，最终纳入一百二十四例，排除七十四例。
陆仁的目光缓缓扫过排除原因，神情忽然微微一动。
因为其中一条，引起了他的注意。
失访患者二十二例。
二十二例！
陆仁轻轻眯起眼睛，这个数字，占最终纳入病例接近五分之一。
放在回顾性研究里，已经不能算少了。
他下意识开始回忆，上一世准备医院科研课题时，他曾经专门学习过失访数据处理的方法，还因为一篇论文的数据缺失问题，被期刊审稿人给退稿了。
想到这里，陆仁迅速翻到统计学部分。
果然，作者只写了一句，剔除失访病例后进行统计分析。
他没有敏感性分析，没有缺失值处理，更没有解释，这二十二名患者为什么会失访。
陆仁眼神微微一亮。
这一次，不需要未来的知识，也不需要什么金手指。
仅凭上一世踩过的坑，他便已经意识到，这里很可能就是整篇论文最致命的漏洞之一！
他压抑住自己内心的兴奋，在草稿纸上郑重写下第三条批注。
写下最后一个字时，陆仁终于露出一丝笑意。
直到现在，他才真正找到了科研分析的节奏。
他不需要和顾言比谁读过更多论文，也不需要比谁统计学更扎实。
他要做的，只是像上一世查房一样，一步一步，把每一个可能存在的问题找出来就行了。
……
当思路真正理顺之后，眼前这篇论文仿佛一下子变得通透起来。
陆仁没有急着继续往后翻，而是重新整理起刚刚写下的三条批注。
第一条，主要研究终点：是否合理？
第二条，主要终点与临床获益关联不足，结论外推需谨慎。
第三条，失访病例比例较高，且未说明处理原则，可能造成结果偏倚。
三条问题，彼此独立。
可陆仁总觉得，它们之间似乎还缺少了一根能够串联起来的线。
他轻轻转动着手里的笔，没有继续写，而是在脑海里反复推演作者完成这项研究的全过程。
如果自己是这篇论文的作者，会怎么设计？
如果自己是杂志审稿人，又会最先质疑什么？
随着这个念头升起，陆仁脑海中的思路忽然变了。
很多原本看似合理的地方，开始慢慢显露出问题。
作者为什么把左心室射血分数作为主要终点？
因为数据库里最容易获得。
为什么没有纳入住院率和死亡率？
因为回顾性资料并不完整。
为什么失访患者直接剔除？
因为继续追踪已经不现实。
为什么没有进一步分层分析？
因为样本量不够……
……
一个又一个“为什么”，逐渐串成了一条完整的逻辑。
陆仁忽然发现，这篇论文最大的特点，就是每一步选择都有理由，每一步理由又都带着妥协。
想到这里，他忽然怔了一下。
等等……
如果真是这样，那这篇论文最后为什么会被退稿？
这些问题虽然存在，但放在单中心回顾性研究里，并不足以一票否决。
很多已经发表的论文，同样存在类似的局限。
那真正致命的问题，到底是什么？
陆仁缓缓吸了一口气，再次把论文从第一页翻到最后一页。
这一次，他没有再去看数据，也没有去看统计学，而是只看每一个小标题。
他的目光最终停留在讨论部分。
作者花了将近三页篇幅，不断证明自己的结果与国外研究一致，却几乎没有讨论这项研究能够解决什么新的临床问题。
陆仁的眼神，渐渐亮了起来。
记得在很多年前，他参加过的青年基金评审培训，一位评审专家曾经说过一句话：
“科研最怕的，不是有缺点，而是没有创新。”
“技术问题可以修改，统计学可以重做，文字可以润色。”
“唯独没有科学问题，论文没有价值！”
这句话仿佛一道闪电，瞬间劈开了陆仁脑海里的迷雾。
他终于知道，自己一直觉得不对劲的地方在哪里了。
他没有任何犹豫，在草稿纸最上方重新写下一行字。
【科学问题不聚焦，创新性不足。】
写完这几个字以后，陆仁没有再继续写下去，而是静静看着这行字。
下一秒，他忽然把之前记录的三条问题全部用箭头连了起来。
主要终点为什么这样设置？
因为科学问题不够明确。
失访病例为什么影响这么大？
因为样本设计本身缺乏针对性。
证据链为什么显得松散？
因为作者始终在证明一个别人已经回答过的问题。
这一刻，所有零散的问题，终于连成了一张完整的网。
陆仁嘴角微微扬起。
他知道，自己真正找到这篇论文的致命漏洞了！
……
陆仁缓缓放下手中的笔。
他没有急着继续补充内容，而是把几张草稿纸重新整理了一遍，将思路从头到尾默默梳理了一遍。
直到确认逻辑没有遗漏，他才轻轻吐出一口气。
真正重要的问题，已经找到了。
剩下的，只是如何把它讲清楚。
他抬起头，活动了一下有些僵硬的肩膀，下意识环顾整个报告厅。
大多数人仍然埋头写着。
有人不停翻阅论文，时而皱眉，时而低头修改。
也有人拿着草稿纸反复推敲，显然还在几个问题之间犹豫不决。
顾言依旧低着头，他的笔始终没有停过。
陆仁收回目光，没有继续观察。
就在这时，导演李涛看了一眼计时器，声音通过会场音响缓缓响起。
“距离本轮考核结束，还有二十分钟。”
“请各位选手开始整理汇报思路，制作并提交简要PPT。”
话音落下，整个报告厅翻动纸张的声音明显少了许多。
不少人都停下了笔，开始按照自己的分析顺序整理发言提纲。
陆仁没有准备把自己发现的所有问题都讲出来。
比赛时间有限，评委真正想听的，也绝不会是一份查错清单。
他们更想知道的是，在这些问题当中，你认为哪一个最重要？
陆仁望着自己草稿纸最上方那个已经被圈起来的词，眼神渐渐坚定下来。
而与此同时，不远处的顾言也轻轻合上了论文，开始在自己的笔记本电脑上制作简要的汇报PPT。
空气中没有剑拔弩张的火药味。
但所有人都知道，真正决定胜负的时刻，即将到来。
……
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第二篇，没有印象。
第三篇，同样陌生。
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直到第七篇的时候，他的动作忽然停住了。
这篇综述，他读过，而且读过很多遍。
上一世医院准备创建胸痛中心和心衰中心时，他曾连续几个晚上查阅相关资料，这篇综述就是其中之一。
随着目光停留在作者名字上，那篇论文渐渐在脑海中清晰起来。
这篇论文的研究背景，作者提出的问题，以及最后的结论，甚至连讨论部分的观点，都慢慢浮现了出来。
陆仁没有继续沉浸其中，而是快速翻向下一篇。
第八篇，没有读过。
第九篇，有一点印象，但只记得大概结论。
第十篇，完全陌生。
……
三十七篇文献翻完，真正能够完整调阅出来的，不过四篇。
剩下的大多数，只能算是似曾相识。
可陆仁脸上的神情，却没有半点失望。
因为就在刚才翻阅文献的过程中，他忽然发现了一件很有意思的事情。
虽然这些文献来自不同国家、不同团队，研究设计也各不相同，但它们都围绕着同一个核心问题展开。
那就是，扩张型心肌病患者究竟应该用什么指标来评价治疗效果！
而眼前这篇论文，却几乎把全部分析都放在了左心室射血分数的变化上。
想到这里，陆仁的思路一下子被打开了。
他终于明白，刚才脑海里那条若隐若现的脉络是什么了。
……
陆仁轻轻放下论文，没有再继续翻阅参考文献。
因为他知道，继续翻下去已经意义不大了。
自己读过的文献终究有限，剩下那些陌生的标题，不会凭空变成自己的知识。
真正重要的是，刚才那几篇熟悉的文献，已经给了他足够的启发。
现在他要做的，是回到论文本身，去验证自己的判断。
他缓缓翻回第一页，目光落在论文最醒目的几个字上。
这篇论文，是比较两种治疗方案，对扩张型心肌病患者左心室射血分数改善情况的影响。
这个研究目的没有错，至少放在2015年，看起来十分正常。
左心室射血分数，也就是LVEF，几乎是所有心衰研究都会关注的重要指标。
对于大部分医生来说，EF提高了，往往意味着治疗有效。
EF下降了，就意味着病情恶化。
可不知道为什么，陆仁心里始终有一种说不上来的别扭。
这种感觉，是来自上一世几十年的临床工作的经验。
他见过太多患者。
有的人，EF明明只有20%多，却坚持工作了很多年，平时的活动也不受限制。
也有人，EF恢复到40%，动一下就喘气，没过多久还是因为恶性心律失常猝死。
LVEF重要吗？
当然重要！
但是，它真的能代表患者最终获益吗？
陆仁没有急着下结论，而是在草稿纸上缓缓写下几个字。
【主要研究终点：是否合理？】
就在这时，脑海里忽然闪过一个熟悉的画面。
那是上一世参加省心血管年会时，一位老教授正在讲台上讲课。
那场会议已经过去很多年了，具体是哪一年，陆仁已经记不清了。
可那位老教授的一句话，他却始终记得。
“一个好的替代终点，可以帮助我们更快完成研究。但替代终点，永远不能代替真正的临床终点。”
当时的陆仁觉得有些抽象，现在回过头来看，却忽然明白了其中的含义。
他低下头，再次审视这篇论文。
作者几乎把全部分析，都放在了LVEF的变化上。
可是，住院率呢？
死亡率呢？
患者运动耐量有没有改善？
生活质量有没有提高？
这些更加贴近临床的问题，在正文里竟然只是寥寥几句，甚至没有作为主要观察终点。
陆仁轻轻皱起眉头。
如果只是普通的观察性研究，这样写倒也勉强说得过去。
可作者最后却试图据此证明某种治疗方案具有明显优势，那这个论证，显然就显得有些单薄了！
陆仁想了想，在论文旁边写下第二条批注。
【主要终点与临床获益关联不足，结论外推需谨慎。】
写完以后，陆仁没有停止，而是继续往下翻。
这一次，他没有再关注结果，而是直接看向病例纳入流程图。
一共一百九十八例患者，最终纳入一百二十四例，排除七十四例。
陆仁的目光缓缓扫过排除原因，神情忽然微微一动。
因为其中一条，引起了他的注意。
失访患者二十二例。
二十二例！
陆仁轻轻眯起眼睛，这个数字，占最终纳入病例接近五分之一。
放在回顾性研究里，已经不能算少了。
他下意识开始回忆，上一世准备医院科研课题时，他曾经专门学习过失访数据处理的方法，还因为一篇论文的数据缺失问题，被期刊审稿人给退稿了。
想到这里，陆仁迅速翻到统计学部分。
果然，作者只写了一句，剔除失访病例后进行统计分析。
他没有敏感性分析，没有缺失值处理，更没有解释，这二十二名患者为什么会失访。
陆仁眼神微微一亮。
这一次，不需要未来的知识，也不需要什么金手指。
仅凭上一世踩过的坑，他便已经意识到，这里很可能就是整篇论文最致命的漏洞之一！
他压抑住自己内心的兴奋，在草稿纸上郑重写下第三条批注。
写下最后一个字时，陆仁终于露出一丝笑意。
直到现在，他才真正找到了科研分析的节奏。
他不需要和顾言比谁读过更多论文，也不需要比谁统计学更扎实。
他要做的，只是像上一世查房一样，一步一步，把每一个可能存在的问题找出来就行了。
……
当思路真正理顺之后，眼前这篇论文仿佛一下子变得通透起来。
陆仁没有急着继续往后翻，而是重新整理起刚刚写下的三条批注。
第一条，主要研究终点：是否合理？
第二条，主要终点与临床获益关联不足，结论外推需谨慎。
第三条，失访病例比例较高，且未说明处理原则，可能造成结果偏倚。
三条问题，彼此独立。
可陆仁总觉得，它们之间似乎还缺少了一根能够串联起来的线。
他轻轻转动着手里的笔，没有继续写，而是在脑海里反复推演作者完成这项研究的全过程。
如果自己是这篇论文的作者，会怎么设计？
如果自己是杂志审稿人，又会最先质疑什么？
随着这个念头升起，陆仁脑海中的思路忽然变了。
很多原本看似合理的地方，开始慢慢显露出问题。
作者为什么把左心室射血分数作为主要终点？
因为数据库里最容易获得。
为什么没有纳入住院率和死亡率？
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为什么失访患者直接剔除？
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为什么没有进一步分层分析？
因为样本量不够……
……
一个又一个“为什么”，逐渐串成了一条完整的逻辑。
陆仁忽然发现，这篇论文最大的特点，就是每一步选择都有理由，每一步理由又都带着妥协。
想到这里，他忽然怔了一下。
等等……
如果真是这样，那这篇论文最后为什么会被退稿？
这些问题虽然存在，但放在单中心回顾性研究里，并不足以一票否决。
很多已经发表的论文，同样存在类似的局限。
那真正致命的问题，到底是什么？
陆仁缓缓吸了一口气，再次把论文从第一页翻到最后一页。
这一次，他没有再去看数据，也没有去看统计学，而是只看每一个小标题。
他的目光最终停留在讨论部分。
作者花了将近三页篇幅，不断证明自己的结果与国外研究一致，却几乎没有讨论这项研究能够解决什么新的临床问题。
陆仁的眼神，渐渐亮了起来。
记得在很多年前，他参加过的青年基金评审培训，一位评审专家曾经说过一句话：
“科研最怕的，不是有缺点，而是没有创新。”
“技术问题可以修改，统计学可以重做，文字可以润色。”
“唯独没有科学问题，论文没有价值！”
这句话仿佛一道闪电，瞬间劈开了陆仁脑海里的迷雾。
他终于知道，自己一直觉得不对劲的地方在哪里了。
他没有任何犹豫，在草稿纸最上方重新写下一行字。
【科学问题不聚焦，创新性不足。】
写完这几个字以后，陆仁没有再继续写下去，而是静静看着这行字。
下一秒，他忽然把之前记录的三条问题全部用箭头连了起来。
主要终点为什么这样设置？
因为科学问题不够明确。
失访病例为什么影响这么大？
因为样本设计本身缺乏针对性。
证据链为什么显得松散？
因为作者始终在证明一个别人已经回答过的问题。
这一刻，所有零散的问题，终于连成了一张完整的网。
陆仁嘴角微微扬起。
他知道，自己真正找到这篇论文的致命漏洞了！
……
陆仁缓缓放下手中的笔。
他没有急着继续补充内容，而是把几张草稿纸重新整理了一遍，将思路从头到尾默默梳理了一遍。
直到确认逻辑没有遗漏，他才轻轻吐出一口气。
真正重要的问题，已经找到了。
剩下的，只是如何把它讲清楚。
他抬起头，活动了一下有些僵硬的肩膀，下意识环顾整个报告厅。
大多数人仍然埋头写着。
有人不停翻阅论文，时而皱眉，时而低头修改。
也有人拿着草稿纸反复推敲，显然还在几个问题之间犹豫不决。
顾言依旧低着头，他的笔始终没有停过。
陆仁收回目光，没有继续观察。
就在这时，导演李涛看了一眼计时器，声音通过会场音响缓缓响起。
“距离本轮考核结束，还有二十分钟。”
“请各位选手开始整理汇报思路，制作并提交简要PPT。”
话音落下，整个报告厅翻动纸张的声音明显少了许多。
不少人都停下了笔，开始按照自己的分析顺序整理发言提纲。
陆仁没有准备把自己发现的所有问题都讲出来。
比赛时间有限，评委真正想听的，也绝不会是一份查错清单。
他们更想知道的是，在这些问题当中，你认为哪一个最重要？
陆仁望着自己草稿纸最上方那个已经被圈起来的词，眼神渐渐坚定下来。
而与此同时，不远处的顾言也轻轻合上了论文，开始在自己的笔记本电脑上制作简要的汇报PPT。
空气中没有剑拔弩张的火药味。
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